2022年抗生素中间体行业市场发展规模情况预测及细分产品供需格局

抗生素中间体行业概况及发展趋势:抗生素中间体属于医药中间体类,医药中间体是用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品,是生产化学原料药的关键起始原料,作为精细化工中重要组成部分,医药中间体逐渐成为各国发展化学工业的重点与核心。医药中间体按应用领域,具体可以分为抗生素类药物中间体、抗癌用医药中间体、解热镇痛药用中间体和心血管系统药用中间体。

抗生素类药物的制药中间体主要有硫氰酸红霉素、7-ACA、6-APA、7-ADCA、D-7ACA、青霉素产品(青霉素G钾、青霉素G钠)等。其中7-ACA是绝大多数头孢类共同的中间体,6-APA是绝大多部分青霉素衍生物(西林类)的共同中间体。

随着半合成抗生素生产技术日益成熟,生产规模逐步形成,头孢氨苄,头孢唑啉,头孢拉定等原料已于本世纪初逐步替代进口,使头孢类药物制剂的价格大大降低,进一步促进和推动了头孢菌素的临床应用。头孢菌素基本结构均为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),具有β-内酰胺特征,β-内酰胺类抗生素的母核分为6-APA和7-ACA两大系列。前一系列为青霉素深加工产品,主要产品有氨苄西林(钠)、阿莫西林等品种;后一系列为头孢菌素的系列产品,主要产品有头孢唑啉、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢噻肟、头孢呋辛脂、头孢地嗪等几十个品种。

7-ACA作为生产头孢类半合抗产品的重要中间体,在国内市场已经发展成熟。我国具有7-ACA规模化生产的企业除川宁生物外主要有健康元、威奇达等大型制药企业。6-APA是青霉素分子的母核,是生产氨苄西林(钠)及阿莫西林类半合成青霉素的关键母核,6-APA与对羟基苯甘氨酸等缩合得羟氨苄青霉素三水酸(氨苄西林)。

阿莫西林作为替代青霉素的主要品种,系广谱半合成青霉素,能抑制细菌细胞壁的合成,使之迅速变为球形而破碎溶解,故在杀菌速度上优于青霉素和头孢菌素。我国是世界最大的青霉素生产国和出口国,上世纪80年代,由于我国青霉素生产企业尚未掌握酶法裂解的工艺,只能采用常规化学裂解法,不仅收率低,而且对环境污染非常严重,故当时全国6-APA总产量仅几百吨,且由于产品质量不稳定导致对外出口较少。随着国内多家青霉素生产企业逐步掌握了青霉素G钾盐酶法裂解工艺后,6-APA的收率也快速提高,90年代后,我国6-APA产量开始走上快车道。根据中国化学制药工业学会公布的数据,2019年国内6-APA总产量3.67万吨,出口0.24万吨,处于历史较高水平。

(1)硫氰酸红霉素:硫氰酸红霉素是红霉素及其衍生物中间体,主要用于红霉素、无味红霉素、琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等大环内酯类药物的生产,硫氰酸红霉素也可作兽药,用于革兰氏阳性菌和支原体感染,国外广泛用作“动物生长促进剂”。

目前,我国已成为世界上大环内酯类抗生素原料药第一大生产国,包括半合成红霉素的中间体——硫氰酸红霉素在内。据统计,自1952年第一个大环内酯类抗生素红霉素问世以来,全球各国使用的该类药物已经超过50种,我国临床应用约有16种。本类抗生素作用于敏感细菌的50S核糖体亚单位,通过阻断转肽作用和(或)mRNA转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖体RNA的一个腺嘌呤残基转录后甲基化,导致细菌对大环内酯耐药。由于本类抗生素的化学结构有一定的近似性,故交叉耐药关系较为密切。

本类药物一般只抑菌,不杀菌,但对于β-内酰胺类抗生素无法控制的支原体、衣原体和弯曲菌等有特效,是治疗军团菌病的首选药,还可以治疗艾滋病患者的弓形虫感染。除抗菌作用外,还发现了许多具有新活性的大环内酯,如抗寄生虫、抗病毒、抗肿瘤和酶抑制剂等作用。本类药物的另一个特点是虽然血药浓度不高,但组织分布和细胞内移行性良好,因此临床应用较广泛。

根据卫计委2015年公布的《抗菌药物临床应用指导原则》,目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素等沿用大环内酯类和阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等新大环内酯类。该类药物对革兰阳性菌、厌氧菌、支原体及衣原体等具抗菌活性。阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等对流感嗜血杆菌、肺炎支原体或肺炎衣原体等的抗微生物活性增强、口服生物利用度提高、给药剂量减小、不良反应亦较少、临床适应证有所扩大。硫氰酸红霉素作为生产大环内酯类原料药的母核,主要用于合成红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、地红霉素、克拉霉素等红霉素的衍生物,具有不可替代的作用。伴随该系列产品的良好发展,以及新兴衍生物的不断创新,硫氰酸红霉素作为不可替代的中间体原料,市场前景依然广阔。

硫氰酸红霉素从90年以来大部分用于出口,在主要的出口国家中,印度市场占比70%。近几年来,随着国内需求旺盛一部分转为内销。硫氰酸红霉素市场刚性需求大,短期内波动较小,一直保持着稳定高速的增长。

与其他原料药不同,硫氰酸红霉素为纯发酵提取得到的产品,无法人工合成,新进入企业需面临较高的准入门槛。国内生产的硫氰酸红霉素中,约60%用于出口,在出口国家中,印度占比约70%,份额最高。我国在2011年硫氰酸红霉素的产能已经突破万吨,但受限抗政策及环保压力的影响,近年来多家厂商退出生产。宜昌东阳光药业股份有限公司是当前我国最大的硫氰酸红霉素生产商,产能达4,000吨/年4,伊犁川宁生物技术股份有限公司产能略低于该公司,目前伊犁川宁生物技术股份有限公司年产量为每年3,000余吨。

目前全球硫氰酸红霉素需求约为9,000吨/年,短期内市场依然需求略大于供给,因此产品价格也自2017年起持续上升,2018年底达到高点;2019年开始价格有所回调,下降至300元/kg左右。而自2019年12月以来,硫氰酸红霉素价格开始逐渐回升。

(2)头孢菌素中间体:头孢类医药中间体属于原料药的上游环节,不需要按照药品规则生产报批、申请批号,受益于下游抗生素行业的稳步发展。头孢类医药中间体分为头孢母核中间体和头孢侧链中间体。由不同的侧链中间体与母核中间体的C3位及C7位结合形成不同的头孢抗生素。其中母核中间体主要分为7-ACA、7-ADCA、D-7ACA、GCLE等,侧链中间体主要包括AE-活性酯、头孢克肟侧链酸活性酯、头孢他啶侧链酸活性酯、呋喃铵盐等。目前全球头孢类医药中间体的大部分生产已经转移到国内,伊犁川宁生物技术股份有限公司是行业内头孢母核中间体7-ACA的重要生产厂家之一。

根据产品问世年代与药理性能的不同,头孢菌素可划分为五代产品。其中,第一代产品主要有头孢拉定、头孢唑林钠等;第二代产品主要有头孢替安、头孢呋辛等;第三代产品主要有头孢哌酮舒巴坦、头孢哌酮他唑巴坦等;第四代产品主要有头孢吡污、头孢匹罗等;第五代产品主要有头孢洛林酯等。现阶段,我国市场中,第二代与第三代产品依然是主流,是市场中的主导者。

7-ACA是头孢菌素关键性中间体,已成为当今国际抗生素市场的主角。而头孢菌素品种几乎均为半合成产品,即利用发酵头孢菌素C的裂解物7-ACA加化学侧链缩合而成,故7-ACA是合成头孢菌素的关键性中间体。2018年全球需求量为6,000多吨,国内产能接近8,200吨,目前伊犁川宁生物技术股份有限公司7-ACA、D-7ACA和7-ADCA合计拥有3,000余吨/年的产能,是行业龙头。

7-ACA行业总体供大于求,新一轮扩产致使7-ACA价格在2017年以前阶梯式下跌,至2017年处于历史低谷期,随后价格有所回升,2019年以来7-ACA价格再次下滑,2020年价格开始逐步回升。同时,随着环保政策不断收紧,对行业中小产能的企业将形成打击,伊犁川宁生物技术股份有限公司具备完善的环保处理设施和处理能力,且具备规模和成本优势。但总体上,短期内供过于求的局面暂时不会发生明显改变。

7-ADCA又称7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸,是传统抗生素的三大母核之一,7-ADCA的原生产工艺前体主要为青霉素工业盐。7-ADCA是一种重要的头孢类抗生素中间体,是传统的合成头孢菌素三大母核之一,是头孢类系列产品头孢氨苄、头孢拉啶、头孢羟氨苄等抗生素的中间体。

以7-ADCA为原料合成的头孢类药物较7-ACA为原料合成的头孢药物销量高。2010年以前7-ADCA基本上由意大利Antibioticos公司、奥地利Biochemie公司和荷兰帝斯曼公司所垄断经营。最近十年我国7-ADCA行业开始逐步发展,逐渐形成替代进口7-ADCA的趋势。截至目前国内如贝得制药、华北制药等具有一定产能,但以自用为主。

由于我国以青霉素工业盐为起始原料采用化学法生产7-ADCA,该工艺环保处理成本高;2019年响水爆炸事故后国内7-ADCA货源紧缺,国内厂家停止报价。报告期内,伊犁川宁生物技术股份有限公司通过持续技术研发,攻克了全流程发酵酶法生产7-ADCA生产技术,并于2020年实现了7-ADCA的量产。

2017年以来7-ADCA市场价格维持高位,2019年4月市场均价为465元/kg,2019年4月受响水爆炸事故影响,行业内厂家停产安全检查,使7-ADCA货源紧缺,7-ADCA后续价格有望保持稳定。

(3)青霉素类抗生素中间体6-APA:青霉素是世界上第一个应用于临床的抗感染类药物。长期以来,青霉素在抗生素市场上长盛不衰,已成为全球广泛应用的一线抗菌药物。近年来青霉素市场相对萎缩,但其在临床中的作用是不可替代的,青霉素类原料药市场前景依然被看好。尤其是随着新医改和新社区合作医疗等惠民政策的实施,国家开始实施基本药物制度,青霉素凭借价格优势或将成为基层临床用抗生素的首选,青霉素类化学原料药规模或将会进一步扩大。

青霉素是抗生素的一种,是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素,是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。青霉素按其特点可分为青霉素G类、青霉素V类、耐酶青霉素、氨苄西林类、抗假单胞菌青霉素等。其中青霉素G类产品种类丰富,如长效西林青霉素G、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青霉素钾等。

6-APA是生产半合成青霉素类抗生素氨苄西林(钠)和阿莫西林的重要中间体,是重要的出口品种。6-APA中间体一般采用生物发酵法一体化生产,生产环节投资大,污水处理量大,环保要求高,同时当前产能过剩,国家《产业结构调整指导目录》限制新企业进入该行业,因此6-APA行业具有较高壁垒。

目前6-APA市场需求约为30,000吨/年,国内企业中产能较大的是联邦制药,产能约为2.4万吨/年,威奇达产能约为7,000吨/年,但尚未满产5,伊犁川宁生物技术股份有限公司产量约为6,700吨/年,实际产量高于威奇达,为行业内的主要生产厂商。

6-APA市场价格历史上一直处于波动态势,自2018年6月开始产品价格从高点持续下滑,一直到2019年12月,6-APA价格快速回升,短期内仍将保持上涨趋势;长期来看,因6-APA市场供大于需的基本面尚未得到明显改善,产品市场价格存在波动的风险。

(4)青霉素G钾盐:青霉素G钾盐也是青霉素类中间体的一种。青霉素G钾盐是所有青霉素类和部分头孢类抗生素的原料药,可用于合成6-APA、7-ADCA等中间体或直接生产青霉素钾、青霉素钠以及克拉维酸钾等,是抗生素产业中的关键一环,在抗生素产业中扮演着极其重要的桥梁作用。

我国是青霉素G钾盐超级生产大国,青霉素G钾盐的产能从90年代初的约占世界总产能的三分之一逐步增加到目前的占据世界大部分产能,青霉素G钾盐产量占全世界的75%,在青霉素G钾盐下游产品中,约50%被用作6-APA的原料,近30%用于出口6。当前全球青霉素工业盐的需求量约为60,000吨/年至70,000吨/年,目前国内生产企业较多,如河南华星、石药集团、华北制药、哈药集团、联邦制药等,公司产能约占行业总产能的5%,行业内整体产能大于需求,因此近年产品价格持续下降,2019年10月的价格已经接近历史低点,自2019年12月以来,受新型冠状病毒疫情影响,青霉素G钾盐市场价格持续攀升。

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